左旋奥拉西坦冻干粉针剂及其制备工艺
技术领域
[0001] 本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种左旋奥拉西坦冻干粉针注射液及其制备工艺。
背景技术
奥拉西坦（oxiracetam，CAS号：62613-82-5）化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是意大利ISFS.PA公司于1974年生产的第一个合成的抗缺氧促智药物（化合物US4118396公开的)是环状GABOB衍生物，能够促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，穿透血脑屏障，对中枢神经系统有特异性作用。 道路有刺激作用，可以提高智力和记忆力。 对脑血管病、脑外伤、脑肿瘤、颅内感染、脑退行性疾病等也有良好的疗效。该药毒性极低，无致突变、致癌作用。 和生殖毒性。 乔治奥等人。 US4118396公开了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人。 WO9306826A公开了临床结果证明S构型(左手型)奥拉西坦比R构型(右旋型)奥拉西坦更有效，奥拉西坦和L-奥拉西坦结构如下所示。
[0003]
采购订单
杰杰
工厂
人们/-
HO Jt........................NHj; HO a-NH .,.
// '
面向对象
奥拉西坦s^ximcekmi
US5106831A公开了奥拉西坦的药物组合物，WO9306826A公开了奥拉西坦片剂、胶囊、注射剂、糖浆等剂型，CN1390543A、CN1424034A等公开了奥拉西坦的注射剂。 关于奥拉西坦冻干粉针剂，有CN1486693A、CN102274195A等文献分别公开： CN1486693A声称其记载的技术方案制备冻干粉针效果好，且未出现在喷雾瓶中。 然而，我们的研究人员经过多次试验证实，按照这个处方和方法制备的冻干粉松散，容易发生瓶喷，而且冻干时间比说明书上的例子要长得多，可达50小时，不适合工业化生产。 ; CN1486693A公开了一种以奥拉西坦0.25水合物为主药的冻干粉针注射液，但奥拉西坦0.25水合物的制备工艺较为复杂，且制备的冻干粉针稳定性不好。 高，不适合批量生产推广。
无论是奥拉西坦还是左旋奥拉西坦，溶解在注射用水后溶液的粘度都很大，在冻干分析干燥过程中水很难升华。 该冷冻干燥方法是现有技术制备的。 粉针剂均存在冻干时间长、有关物质增多、冻干成品外观不均匀等问题。
CN101396358A中提到，奥拉西坦由于其自身的分子构象，存在羟基和羰基位于吡咯环的同侧和异侧两种情况。 当奥拉西坦的羟基和羰基同时位于吡咯环的同一侧时，容易形成分子内氢键，导致奥拉西坦在注射用水中的溶解度下降，并出现白色奥拉西坦注射液中可能会沉淀出晶体粉末。 该溶液控制奥拉西坦溶液的pH值在3.8-4.5，优选4.0-4.2范围内。 酸性条件提供的氢离子很容易与奥拉西坦分子中的羰基相互作用。 结合，从而降低了奥拉西坦分子中的羟基和羰基结合的概率，即降低了奥拉西坦分子中形成分子内氢键的可能性，从而增加了L-奥拉西坦的储存稳定性。 该结构也存在这种储存稳定性问题。 通过开发粉针剂可以减少药液状态的保存时间，但也存在溶解度降低的问题，通过该技术方案无法得到明显改善。
发明内容
研究人员意外地发现，在制备左旋奥拉西坦冻干粉针时奥拉西坦粉针功效作用，适量添加PEG等辅料，并按照一定的工艺制备，可以大大改善冻干粉针的外观，缩短冻干周期。时间和络合。 溶解时间长，更重要的是可以提高溶液稳定性。
本发明提供了一种注射用左旋奥拉西坦冻干粉针，其含有重量份左旋奥拉西坦1份、赋形剂0.1～10份、防粘剂0份。 pH调节剂01～1份、0.01～0.5份。
[0009] 进一步地，在上述的左旋奥拉西坦冻干粉针注射液中，所述赋形剂为甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖或木糖醇中的一种或多种。
[0010] 进一步地，在上述的左旋奥拉西坦冻干粉针注射液中，所述防粘连剂为聚乙二醇。 优选地，所述抗粘连剂为PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一种或多种。 本领域普通技术人员应该知道，PEG
它就是聚乙二醇（Polyethylene Glycol），其结构式为PEG4000，即n=4000
,
聚乙二醇等。
聚乙二醇是一种稳定的亲水性物质，具有良好的水溶性。 与L-奥拉西坦或奥拉西坦一起溶于注射用水时，可有效还原L-奥拉西坦或奥拉西坦。 奥拉西坦的粘度可以在冻干过程中起到防粘作用。 从我们大量的研究实验中我们发现，在冻干过程中添加防粘剂PEG、L-奥拉西坦或奥拉西坦水线后。 消失的时间大大缩短。 冻干后的成品色泽均匀，间隙致密，保持冻干前的体积，表面光滑。 经检测，相关物质含量较低，质量良好，重新溶解较快。 另外，聚乙二醇的结构式中含有羟基，可以与L-奥拉西坦或奥拉西坦分子中的羰基竞争性结合，减少L-奥拉西坦或奥拉西坦本身的羟基。 与羰基结合，降低了奥拉西坦分子中形成分子内氢键的可能性，从而增加了溶液稳定性。
[0017] 进一步地，上述的左旋奥拉西坦的冻干粉针注射液中，所述的pH调节剂为柠檬酸-柠檬酸。
柠檬酸钠或磷酸氢二钠-磷酸氢二钠。
本发明还提供了上述注射用左旋奥拉西坦冻干粉针的制备方法，该方法包括以下步骤
1) 将左旋奥拉西坦溶解在热水中。 溶解后，加入处方量的赋形剂和防粘剂，使其完全溶解；
2)加入pH调节剂调节溶液pH至4.0~6.0；
3）加水至足量，搅拌混合；
4）用活性炭脱碳，然后过滤除去活性炭；
5）终端过滤器过滤后取样，并进行中间检验；
6）测试合格后，填写；
7)冷冻干燥。
优选地，上述方法步骤(1)中热水的温度为40～60℃。 [0015] 优选的，上述注射用左奥拉西坦冻干粉针的制备方法步骤（7)的冻干步骤如下：
(1)将包装好的药品放在冻干箱内的隔板上，低温-45℃预冻，当品温达到-45℃时，保存1～4小时；
(2)当干燥箱内真空度达到10Pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下方的加热系统缓慢加热，3小时内温度从-45℃升至-30℃，并维持2~6小时； 3小时内温度从_30℃升至_20℃，并维持2~6小时； 5小时内温度从_20℃升至_10℃，并维持12小时；
(3)在4小时内将温度从-10℃升至20℃，并在20℃下保持2至6小时。
[0026] 由于采用PEG作为抗粘连剂，采用上述方法制备，所制备的注射用左奥拉西坦冻干粉针具有以下优点： [0027] 1)促进冷冻过程中水的快速升华。干燥过程，缩短冷冻干燥时间；
2）。 有关物质低，冻干后外观光滑，复溶迅速；
3）。 溶液稳定性增加并且溶解度提高。
详细方式
[0030] 下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行进一步说明。
实施例1配方1及制备工艺
处方一：
伊利伊
[0033] ---
左旋奥拉 10kg
山梨醇8kg
PEG4000 0.8kg
磷酸盐.—:钠06kS
[0034] vfii
磷酸气体—：Msk钠
注射）丨】水5°L
：3/4准备10,000个
制备工艺：
1)将10Kg左旋奥拉西坦和0.8Kg PEG4000混合分散于35L 45-50℃热水中奥拉西坦粉针功效作用，然后加入8kg山梨醇和0.6kg磷酸二氢钠使其完全溶解，
2)用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节溶液pH至4.0，
3）加水至足量，搅拌10min，
4)0.1%w/v活性炭脱碳15min，经1μm钛棒过滤器过滤除炭，经0.45μm滤筒过滤器过滤；
5）0.22um终端过滤器过滤后取样，并进行中间检验；
6) 检验合格后，装入小瓶中；
7)冷冻干燥： [0043]首先将包装好的药品放在冻干箱内的隔板上，在-45°C低温下预冻。 当产品温度达到-45℃时，保持2小时；
然后当干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，冷冻机关闭酷24体育,，通过隔板下方的加热系统缓慢加热。 3小时内温度从-45℃升至-20℃，并保持4小时； 然后在5小时内，温度从-20V升至-10℃，并保持12小时；
最后，在4小时内将温度从-10℃升至20℃，并在20℃下保持5小时。
实施例2处方2及制备工艺
[0047] 处方2:
IIjm L-奥拉西坦 10kg
[0048]、显示1 6kS
PEG6000 06kS
_ 酸...:3/4 钠 a4kg
.磷酸盐g：IIIi钠[
注入 (1) 水 50L
共准备10000件
制备工艺：
1)将10kg左旋奥拉西坦和0.6kg PEG6000混合并分散在40L 45-50℃热水中。 溶解完全后，加入8k甘露醇和0.4kg磷酸二氢钠，使其完全溶解，
2)用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节溶液pH至5.0，
3）加水至足量，搅拌10min，
4)0.1%w/v活性炭脱碳15min，经1μm钛棒过滤器过滤除炭，经0.45μm滤筒过滤器过滤；
5）0.22终端过滤器过滤后取样，做中间检验；
6) 检验合格后，装入小瓶中；
7)冷冻干燥：
先将包装好的药品放在冻干箱内的隔板上，在-45℃低温下预冻。 当产品温度达到-45℃时，保持2小时；
然后当干燥箱内真空度达到10Pa以下时，冷冻机关闭，由隔板下方的加热系统缓慢加热。 3小时内温度从-45℃升至-20℃，并保持5小时； 然后在5小时内，温度从-20V升至-10℃，并保持12小时；
最后，在4小时内将温度从-10℃升至20℃，并在20℃下维持3小时。
实施例3处方3及制备工艺
[0062] 处方3:组件使用m
L-奥拉西特 10kg 乳糖 8_0kg
聚乙二醇6000_
[0°63] _ 两侧 03k*
谈酸氮分散：
龙巡水
i1,:响应 100003/4
制备工艺：
1)将10kg L-奥拉西坦和0.8kg PEG6000混合分散于40L 45-50℃热水中，然后加入10kg乳糖和0.5kg磷酸二氢钠使其完全溶解，
2)用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节溶液pH至5.5，
3）加水至足量，搅拌10min，
4)0.1%w/v活性炭脱碳15min，经1μm钛棒过滤器过滤除炭，经0.45μm滤筒过滤器过滤；
5）0.22um终端过滤器过滤后取样，并进行中间检验；
6) 检验合格后，装入小瓶中；
7)冷冻干燥：
先将包装好的药品放在冻干箱内的隔板上，在-45℃低温下预冻。 当产品温度达到-45℃时，保持3小时；
然后当干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，冷冻机关闭，通过隔板下方的加热系统缓慢加热。 3小时内温度从-45℃升至-20℃，并维持5小时； 然后在5小时内，温度从-20V升至-10℃，并保持12小时；
最后，在4小时内将温度从-10℃升至20℃，并在20℃下维持3小时。
实施例4配方4及制备工艺
[0076] 处方4: [0077]
制备工艺：
1)将10kg L-奥拉西坦和1.0kg PEG8000混合并分散在45L 45-50℃热水中。 溶解完全后，加入5.0kg蔗糖和1.0kg磷酸二氢钠使完全。 溶解，
2)用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节溶液pH至6.0，
3）加水至足量，搅拌10min，
4)0.1%w/v活性炭脱碳15min，经1μm钛棒过滤器过滤除炭，经0.45μm滤筒过滤器过滤；
5）0.22um终端过滤器过滤后取样，并进行中间检验；
6) 检验合格后，装入小瓶中；
7)冷冻干燥：
先将包装好的药品放在冻干箱内的隔板上，在-45℃低温下预冻。 当产品温度达到-45℃时，保持4小时；
然后当干燥箱内真空度达到10Pa以下时，冷冻机关闭，由隔板下方的加热系统缓慢加热。 3小时内温度从-45℃升至-20℃，并保持6小时； 然后在5小时内，温度从-20V升至-10℃，并保持12小时；
最后，在4小时内将温度从-10℃升至20℃，并在20℃下保持4小时。
实施例5配方5及制备工艺
[0090] 处方5: [0091]
制备工艺：
1)将10kg左旋奥拉西坦和1.2kg PEG4000混合分散于35L 45~50℃热水中，然后加入10kg甘露醇和0.4kg柠檬酸使其完全溶解。 溶解，
2)用适量柠檬酸钠调节溶液pH至5.0，
3）加水至足量，搅拌10min，
4)0.1%w/v活性炭脱碳15min，经1μm钛棒过滤器过滤除炭，经0.45μm滤筒过滤器过滤；
5）0.22μm终端过滤器过滤后取样，并进行中间检验；
6) 检验合格后，装入小瓶中；
7)冷冻干燥：
先将包装好的药品放在冻干箱内的隔板上，在-45℃低温下预冻。 当产品温度达到-45℃时，保持2小时；
然后当干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，冷冻机关闭，通过隔板下方的加热系统缓慢加热。 3小时内温度从-45℃升至-20℃，并保持3小时； 然后在5小时内，温度从-20V升至-10℃kaiyun下载app下载安装手机版,，并保持12小时；
最后，在4小时内将温度从-10℃升至20℃，并在20℃下保持5小时。
实施例6与现有配方制备的冻干粉针比较
对比例1：按照CN1486693A公开的处方实施例1：奥拉西坦1kg，山梨醇0.25g，水4L，制备工艺参见CN1486693A说明书实施例1。
对比例2：按照处方：左旋奥拉西坦10kg、甘露醇8kg、磷酸二氢钠8kg调节pH至5.0，注射用水50L，配制10000瓶。 制备过程参见本说明书实施例1。
本发明实施例2制备的冻干粉剂与对比例1和对比例2制备的冻干粉剂的对比结果如下
该表显示：
[0107]
由上述结果可以看出，本发明制备的冻干粉具有冻干时间短、外观好、复溶时间短、稳定性高的优点。
需要说明的是奥拉西坦粉针功效作用，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明的范围。 凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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