本发明涉及药物合成领域，具体涉及化合物3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(即盐酸度洛西汀中间体)的合成。
背景技术：
WO2004020391公开了一种制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的方法。 流程如路线1所示：
路线一提供了一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙酮盐酸盐的制备方法a甲胺基丙酮盐酸盐，包括先制备合成双取代化合物，然后水解制备式(1)和式(i)的方法这样得到式(ⅰ)的碱，反应时间长。 采用盐酸、甲胺水溶液等挥发性、刺激性原料，收率仅为54%，造成原料损失较大。
WO2004005239还公开了一种制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙酮盐酸盐的方法。 流程如路线2所示：
路线2提供了一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的制备方法。 该方法需要在酸性条件下进行高温高压反应，对设备要求较高，不利于工业化。 生产。
WO2004065375公开了一种由噻吩与氯丙酰氯反应，再与甲胺反应制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙酮盐酸盐的方法。 流程如路线3所示：
路线3需要使用氯丙酰氯和三氯化铝，对环保造成很大压力，并且需要两步反应才能完成。 生产成本高，不利于市场竞争。
技术实现要素：
本发明的目的是克服上述发明的不足，提供一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法。
本发明的具体技术方案如下：
一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
化合物ii、化合物iii和化合物iv在极性溶剂中与催化剂反应得到化合物i； 反应式如下：
催化剂为三氟甲磺酸银、氯化铟中的一种或多种。
作为本发明的进一步改进，催化剂与化合物ii的摩尔比为0.001～0.01:1。
此外，催化剂与化合物ii的摩尔比优选为0.001至0.003:1。
作为本发明的进一步改进，所述极性溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、甘油、乙腈、四氢呋喃、1，4-二恶烷、正，正-二甲基甲酰胺中的一种或多种、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和水。 其中，优选乙醇、水或它们的组合。 更优选地，使用水作为溶剂。
作为本发明的进一步改进，化合物iv的投料方式为加入化合物iv的水溶液，可以使混合更加均匀。
作为本发明的进一步改进，所述极性溶剂的质量比为化合物ii质量的0.5-10倍。 优选1-3次。
作为本发明的进一步改进，化合物ii、化合物iii和化合物iv的摩尔比为1.0:(1.0～1.8):(1.0～1.8)。
进一步地，化合物ii、化合物iii和化合物iv的摩尔比优选为1.0:(1.1～1.2):(1.1～1.2)。
作为本发明的进一步改进，所述反应的反应温度为0-80℃，优选25-35℃； 反应压力为常压。 低温反应有利于减少副反应的发生，提高收率； 常压可降低生产过程的要求。
作为本发明的进一步改进a甲胺基丙酮盐酸盐，化合物i的后处理纯化步骤为采用甲苯分散结晶和过滤。 过滤后，得到纯化合物i。 本发明的后处理过程简单。
本发明所用原料环境压力低，无刺激性气味； 该合成方法工艺简单，对设备要求低，后处理简便，收率高。
详细方式
示例1：
室温下，将2-乙酰噻吩（126g，1mol）、盐酸甲胺（74.3g，1.1mol）、37%甲醛水溶液（90g，1.1mol）、150ml乙醇加入1L反应瓶中，溶解固体。 加入0.3g三氟甲磺酸银，控制反应压力为常压，反应温度为25℃，反应6小时。 若HPLC对照中2-乙酰噻吩残留量不超过2%，则判断反应结束，否则反应延长。 至反应结束的时间。
反应结束后，将反应液减压浓缩至干，加入600ml甲苯，在20-25℃下分散结晶2小时，过滤，用50ml甲苯冲洗。 将湿产物干燥，得到式(I)化合物170.5g，收率83％。 1hnmr(400mhz,dmso)δ9.25(s,2h),8.08(dd,j＝4.9,1.1hz,1h),8.01(dd,j＝3.8,1.1hz,1h),7.29(dd,j＝4.9) ,3.9hz,1h),3.50(t,j＝7.0hz,2h),3.21(t,j＝7.0hz,2h),2.56(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso)δ190.38(s) ,143.23(s),135.92(s),134.35(s),129.36(s),43.65(s),35.17(s),32.87(s).ms:c8h11nos(m+h)+的计算值:169.24 ，测量值：169.24。 熔点155.6-157.4℃。
示例2：
室温下，将2-乙酰噻吩（126g，1mol）、盐酸甲胺（74.3g，1.1mol）、37%甲醛水溶液（90g，1.1mol）和125ml纯化水加入1L反应瓶中，溶解坚硬的。 澄清，加入0.3g三氟甲磺酸银，控制反应压力为常压，反应温度为25℃，反应6小时。 若HPLC对照中2-乙酰噻吩残留量不超过2%，则判断反应结束，否则延长。 反应时间至反应结束。
反应结束后，将反应液减压浓缩至干，加入600ml甲苯，在20-25℃下分散结晶2小时，过滤，用50ml甲苯冲洗。 将湿产物干燥，得到式(I)化合物182.5g，收率89％。
示例3：
室温下，将2-乙酰噻吩（126g，1mol）、盐酸甲胺（74.3g，1.1mol）、37%甲醛水溶液（90g，1.1mol）、150ml乙醇加入1L反应瓶中，溶解固体。 加入0.3g三氯化铟，控制反应压力为常压，反应温度为25℃，反应6小时。 若hplc中2-乙酰基噻吩残留量不超过2%，则判断反应结束，否则延长反应时间至反应结束。
反应结束后，将反应液减压浓缩至干，加入600ml甲苯，在20-25℃下分散结晶2小时，过滤，用50ml甲苯冲洗。 将湿产物干燥，得到式(I)化合物172.5g，收率83.9％。
示例4：
室温下，将2-乙酰噻吩（252g，2mol）、盐酸甲胺（148.6g，2.2mol）、37%甲醛水溶液（180g，1.1mol）和200ml纯化水加入2L反应瓶中，溶解坚硬的。 澄清，加入0.5g三氯化铟，控制反应压力为常压，反应温度为35℃，反应6小时。 若HPLC中2-乙酰基噻吩残留量不大于2%，则判断反应结束，否则延长反应时间。 至反应结束。
反应结束后，将反应液减压浓缩至干，加入1000ml甲苯，在20-25℃下分散结晶2小时，过滤，用50ml甲苯冲洗。 将湿产物干燥，得到式(I)化合物370g，收率90％。 。
实施例5：
室温下，将2-乙酰噻吩(63kg)、盐酸甲胺(37.15kg)、37％甲醛水溶液(45kg)、纯化水75kg加入500l反应釜中。 溶解固体并添加三氯化铟。 0.15kg，控制反应温度25-35℃，反应6小时。 若hplc中2-乙酰基噻吩残留量不大于2%，则判断反应结束，否则延长反应时间直至反应结束。
反应结束后，将反应液减压浓缩至干，加入250升甲苯，在20-25℃下分散结晶2小时，过滤，用30升甲苯冲洗。 将湿产物干燥，得到式(I)化合物94.5kg，收率92％。
实施例6(比较例)：
室温下，将2-乙酰噻吩（126g，1mol）、盐酸甲胺（74.3g，1.1mol）、37%甲醛水溶液（90g，1.1mol）、150ml乙醇加入1L反应瓶中，溶解固体。 ，控制反应温度60-70℃，反应6小时，控制HPLC中2-乙酰噻吩残留量不超过2%，则判断反应结束，否则延长反应时间直至结束的反应。
反应结束后，将反应液减压浓缩至干，加入600ml甲苯云开·全站appkaiyun官网,酷24体育,，在20-25℃下分散结晶2小时，过滤a甲胺基丙酮盐酸盐，用50ml甲苯冲洗。 将湿产物干燥，得到式(I)化合物51.4g，收率25％。
技术特点：
技术总结
本发明公开了一种化合物3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，即盐酸度洛西汀的中间体，涉及药物合成领域。 该方法以化合物II、化合物III和化合物IV为原料，在极性溶剂中通过催化剂的作用得到化合物I。 所用催化剂为三氟甲磺酸银、氯化铟中的一种或多种。 本发明最大的改进特点是无需高压高温条件即可高收率地得到产品。 与现有技术相比，本发明所用原料环境压力较低，无刺激性气味； 该合成方法工艺简单，对设备要求低，后处理简便，收率高。
技术研发人员：颜建波； 马良秀; 杨成宇; 林毅
受保护技术使用者：浙江乐普药业股份有限公司
技术研发日：2018.10.24
技术公告日期：2019.01.04
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